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臭氧缓释水凝胶止血及促伤口愈合作用

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0 引言 Introduction

臭氧是一种淡蓝色气体，是氧的同素异构体，由3 个氧原子组成，可以迅速分解成氧气和一个氧原子，具有较强的氧化性[1]，对微生物如白念珠菌、真菌及金黄色葡萄球菌等都具有氧化杀灭作用[2-3]。早在第一次世界大战期间，臭氧的杀菌特性就被用来治疗伤口感染。研究发现臭氧可以增加创面成纤维细胞生长因子及活性氧的含量，促进细胞分裂增殖迁移及血管生成，从而促进伤口愈合[4-5]。臭氧因具有镇痛效果被广泛应用于治疗及缓解腰椎间盘突出、风湿性关节炎等引起的疼痛。研究发现，外周腺苷酸蛋白激酶(AMPK)激活可能是臭氧镇痛的物质基础[6]。目前通过临床的不断探索，臭氧的适应证也不断地扩大，现已被广泛运用于脑卒中、抗病毒、高血脂、痛风、神经病理性疼痛、癌症、糖尿病治疗等方面[7]。SAKAII等[8]通过动物实验发现，一定浓度(0.5×10-6和4×10-6)的臭氧还具有较好的止血促凝作用，其止血效果几乎等同于肾上腺素和凝血酶。但是臭氧的稳定性差、极易分解，这在很大程度上限制了其应用与推广。

卡波姆作为一种经皮给药系统的优良基质是目前常用的一种高分子聚合物，一般由丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联而成[9]，质地均匀，药物稳定性好，无过敏性，缓释药物快[10-11]，是一类重要的药物递送材料[12-13]。采用卡波姆为基质制作的凝胶剂是一种理想的缓释药物材料，可以使药物呈零级或近零级的释放，提高药物的使用效率[14]。以卡波姆为基质制备的外用凝胶剂已得到广泛应用，特别是在药品和化妆品领域[15]。参照文献配方采用卡波姆可制备出外观透明并具有水溶性的凝胶，此凝胶于皮肤耦合效果极佳[16]。实验旨在探索臭氧缓释水凝胶的稳定性及其止血、促伤口愈合作用，为臭氧作为一种性能优良新型伤口止血材料的进一步开发奠定基础。

1 材料和方法 Materials and methods

1.1 设计观察性实验。

1.2 时间及地点实验于2018 年9 月至2019 年12 月在武汉大学基础医学院实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物雌性SD 大鼠，SPF 级，体质量140-160 g，购自湖北省疾控中心，实验动物合格证号：42。实验项目经武汉大学动物实验伦理委员会批准，批准号：。

1.3.2 仪器与试剂臭氧发生器(武汉大学化学与分子科学学院物化实验室自组装)；卡波姆940(上海麦克林生化科技有限公司)；三乙醇胺(国药集团化学有限公司)；甘油[福晨(天津)化学试剂有限公司]；碘化钾、硫代硫酸钠(大连美仑生物有限公司)；Celox 止血粉(Medtrade Products Ltd )；扫描电子显微镜(捷克 VEGA 3 LMU，TESCAN，Czech Republic)。

1.4 实验方法

1.4.1 臭氧缓释水凝胶的制备根据预实验及相关参考文献[17]，采用不同水质、不同pH 值、不同添加剂( 如明胶，甘油，透明质酸，卡波姆等)作为臭氧的载体，分别计算了不同条件下臭氧的半衰期，计算结果表明，卡波姆对于臭氧半衰期时间最长，因而选定卡波姆为制备凝胶的载体。参照文献[16]报道的配比制备卡波姆缓释水凝胶，具体步骤为：首先将1 g 卡波姆放入45.4 g 水中自然溶胀，然后加入53.4 g 甘油，开启搅拌器以30-50 r/min 速度搅拌并连接臭氧发生器通入臭氧，最后加1.1 g 三乙醇胺交联制成臭氧缓释水凝胶。当通入臭氧浓度时间为1 h 时可以制备出浓度分别为(3.)×10-6，(2.)×10-6的低浓度臭氧缓释水凝胶；当通入臭氧浓度时间为2 h 时可制备出浓度分别为(7.)×10-6，(7.)×10-6的中浓度臭氧缓释水凝胶；当通入臭氧浓度时间为3 h 时可以制备出浓度分别为(16.)×10-6，(15.)×10-6的高浓度臭氧缓释水凝胶。

1.4.2 水凝胶的稳定性制备出臭氧缓释水凝胶后，采用pH计分别测量水凝胶pH 值，然后分别在0，0.5，1，2，3，5，7，24，48，72 h 等时间点称取2.0 g 水凝胶于烧杯中，加10 mL水稀释，待水凝胶完全溶解后用碘量法测量臭氧浓度：量取3 mL 碘化钾溶液，倒入烧杯中，加入1 滴(1+5)硫酸溶液(使pH 值降至2.0 以下)并摇匀，避光静置5 min；用0.001 0 mol/L 的硫代硫酸钠标准溶液滴定，待溶液呈浅黄色时加入1 mL 淀粉溶液，继续滴定至颜色消失，记录硫代硫酸钠标准溶液用量。

臭氧浓度的计算：C(O3)=V(Na2S2O3)×C(Na2S2O3)/V0( 待测液)，式中V(Na2S2O3)为硫代硫酸钠标准溶液用量(mL)，C(Na2S2O3)为硫代硫酸钠标准溶液浓度(mol/L)，V0为臭氧水取样体积(mL)。应注意的是整个过程中使碘化钾和臭氧缓释水凝胶充分混合避光发生反应，通过计算记录臭氧浓度随时间的变化情况。

文章来源：《冶金与材料》网址: http://www.yjyclzz.cn/qikandaodu/2021/0115/713.html